Ibrutinib-Kanker darah (Leukeumia)

Main Content

Post Reply

08-09-2014 09:06

debby.cintia13

Newbie

–

Join: 19-03-2011, Post: 37

[Review Obat] Ibrutinib-Kanker darah (Leukeumia)

Chronic lymphocyte leukemia (CLL) adalah pusat neoplasma germinal yang ditandai dengan proliferasi klonal dan terakumulasinya limfosit dewasa CD5+ dan CD23+ dalam darah, sumsum tulang, kelenjar getah bening dan limpa. CLL biasanya berasal dari sel B. Diperkirakan bahwa 15.680 orang di Amerika Serikat masih didiagnosa dan sebanyak 4.580 akan diagnosa mati akibat CLL pada tahun 2013. Dengan kejadian yang disesuaikan menurut umur 4.3/100, 000 pria dan wanita per tahun di Amerika Serikat, CLL adalah jenis yang paling umum dari leukemia di negara barat. Dari 2006 hingga 2010, usia rata-rata yang di diagnosis untuk CLL adalah 71, dan usia rata-rata pada saat kematian adalah 79 tahun, penyakit ini terutama mempengaruhi orang tua. Kebanyakan pasien tidak menunjukkan gejala dan diagnosis sering dilakukan dengan pemeriksaan jumlah darah rutin. Sel-sel leukemia biasanya mengekspresikan CD5+ dan CD23+, dan diagnosis dapat ditegakkan dengan demonstrasi ≥ 5x109 / L sel monoklonal dengan fenotipe ini dalam darah perifer, bahkan tanpa adanya limfadenopati. Terapi saat ini yang efektif dalam mendorong remisi pada kebanyakan pasien yang dapat mentolerir mereka adalah Ibrutinib. Obat ini merupakan antibodi monoklonal yang akan bekerja dengan menjadi antagonis terhadap kelangsungan CLL (Messmer et all, 2005; Burger et all, 2009).

D. Ibrutinib
Ibrutinib (1 - [(3R) -3 - [4-amino-3-(4-phenoxyphenyl) pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-1-il] piperidin-1-il] prop-2-en-1-satu) adalah inhibitor ampuh ireversibel BTK (Gambar 2).

Obat ini akan berikatan secara kovalen dengan asam amino sistein-481 dari BTK, yang mengakibatkan penghambatan aktivitas kinase dengan IC50 0,5 nM. Ibrutinib memiliki aktivitas yang signifikan (IC50 <100nm) terhadap 10 kinase lainnya, termasuk tujuh
dengan residu sistein serumpun. Ini termasuk BLK, BMX, ITK, TEC, EGFR, ERBB2, dan JAK3. Dalam garis sel limfoma sel B DOHH2, sebuah penelitian lain turunan dari Ibrutinib hanya terikat pada BTK, sehingga mampu mengeblok autofosforilasi PLCγ dan ERK dalam menanggapi jalur aktivasi BCR. Dengan konsentrasi 10 nM cukup untuk menduduki situs aktif dari BTK dan blokade secara ireversibel. Dengan data yang cukup menggembirakan ini, kemanjuran obat diuji pada limfoma spontan dalam anjing, dan tiga dari delapan anjing menunjukkan respon parsial (Honigberg et all., 2010).

[Review Obat] Ibrutinib-Kanker darah (Leukeumia)

Structure of Ibrutinib (1-[3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl) pyrazolo
[3, 4-d] pyrimidin-1-yl] piperidin-1-yl] prop-2-en-1-one) (Honigberg et all., 2010).
Ibrutinib mendorong aktivitas klinis pada pasien dengan kanker sel-B, terutama pada pasien dengan CLL dan mantel sel limfoma. Herman et al., 2011 baru-baru ini melaporkan bahwa ibrutinib dapat sebagai antagonis terhadap kelangsungan hidup CLL setelah stimulasi dengan berbagai faktor (CD40L, BAFF, IL-6, IL-4, TNF-α, Fibronektin, kontak sel tromal). Ponader et al, 2012 menunjukkan bahwa BCR-dan NLC akan menurunkan sinyal kelangsungan hidup dalam sel CLL yang dihambat oleh ibrutinib. Sekresi BCR berupa aktivasi tergantung kemokin CCL3 dan CCl4 oleh Sel-sel CLL telah berhasil dibuktikan menurunkan regulasinya, baik dengan penelitian in vitro dan in vivo dalam plasma dari pasien CLL yang menerima terapi dengan ibrutinib. De Rooij et al, 2012 baru-baru ini melaporkan bahwa ibrutinib menghambat sinyal BCR dan integrin α-4 β-1 yang memediasi adhesi ke fibronektin dan VCAM-1 dalam sel CLL. Mereka juga menegaskan bahwa ibrutinib memiliki aktivitas sederhana pada apoptosis in vitro, tetapi blok sinyal dan aktivasi direspon terhadap stimulasi jalur BCR dan CD40 dan mengganggu efek perlindungan dari stroma sel co-inkubasi. Ibrutinib juga dapat mengeblok integrin dimediasi adhesi fibronektin serta serta sinyal dalam menanggapi CXCL12 dan CXCL13 (Honigberg et all., 2010 ; Herman et all., 2011 ; de Rooij et all., 2012; Ponader et all., 2012).

Spoiler for Mekanisme sinyal penghambat BCR dalam sel CLL. :

Interaksi molekul antara sel-sel stroma CLL and dalam sumsum dan / atau jaringan limfoid microenvironments dan hubungan dengan BCR signaling dan BCR-terkait kinase (SYK, BTK, PI3K). BCR-terkait kinase dapat mempengaruhi kelangsungan hidup dan proliferasi CLL, CLL homing, retensi dalam jaringan. Kontak antara sel CLL dan NLC atau sel stroma mesenchymal (MSC) diatur oleh reseptor kemokin, sedangkan adhesi molekul diekspresikan pada sel-sel CLL. NLCsel mengekspresikan kemokin CXCL12 dan CXCL13, sedangkan MSC akan mengekspresikan CXCL12. NLCs dan MSCs menarik CLL melalui G-PCR kemokin CXCR4 dan CXCR5, yang disajikan pada tingkat yang tinggi pada sel CLL. Integrin, terutama VLA-4 integrin (CD49d), diekspresikan pada permukaan CLL yang bekerja sama dengan reseptor kemokin dalam membangun adhesi sel-sel melalui ligan masing pada sel stroma (VCAM-1 dan fibronektin / FN). SYK, BTK, dan PI3Ks terlibat dalam kemokin reseptor dan molekul adhesi sinyal dalam sel B yang normal dan sel-sel CLL. Respon klinis untuk antagonis molekul kecil untuk masing-masing kinase ini ditandai dengan "mobilisasi" sel CLL dari jaringan ke dalam darah, yang menunjukkan peran penting kinase ini untuk homing jaringan CLL dan retensi, seperti yang ditunjukkan dalam diagram. Antigen dan/atau lingkungan antigen dianggap sebagai kunci faktor dalam aktivasi dan perluasan klon CLL. Sifat dan sumber antigen sel CLL sebagian besar tidak diketahui. Stimulasi kompleks BCR akan menginduksi sinyal perekrutan dan aktivasi SYK, BTK, dan PI3Ks. Akhirnya menyebabkan aktivasi BCR CLL untuk mengeluarkan kemokin CCL3 dan CCl4 dengan jumlah yang banyak, sehingga ampuh untuk menarik sel-T (Messmer et all., 2005; Burger et all., 2009)

Spoiler for Source:

Burger JA, Ghia P, Rosenwald A., et all., 2009, The microenvironment in mature B-cell malignancies: a target for new treatment strategies. Blood. ;114(16):3367-3375
Chavez, J.C.; Sahakian, E.; et all., 2013, Ibrutinib: an evidencebased review of its potential in the treatment of advanced chronic lymphocytic leukemia. Core Evid., 8, 37-45.
Conley, M.E.; Dobbs, A.K., et all., 2009, Primary B cell immunodeficiencies: comparisons and contrasts. Annu. Rev. Immunol., 27, 199-227.
De Rooij, M.F.; Kuil, A.; Geest, C.R., et all., 2012, The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B cell receptor- and chemokinecontrolled adhesion and migration in chronic lymphocyticleukemia. Blood, 119(11), 2590-2594.
Herman, S.E.; Gordon, A.L.; Hertlein, E., et all., 2011, Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chroniclymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765. Blood, 117(23), 6287-6296.
Honigberg, L.A.; Smith, A.M.; Sirisawad, M., et all., 2010, The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B cell malignancy. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(29), 13075-13080.
Humphries, L.A.; Dangelmaier, C.; Sommer, K., et all., 2004, Tec kinases mediate sustained calcium influx via site-specific tyrosine phosphorylation of the phospholipase Cgamma Src homology 2-Src homology 3 linker. J. Biol. Chem., 279(36), 37651-37661.
Messmer BT, Messmer D, Allen SL, et all., 2005, In vivo measurements document the dynamic cellular kinetics of chronic lymphocytic leukemia B cells. J Clin Invest.;115(3):755-764.
Ponader, S.; Chen, S.S.; Buggy, J.J., et all., 2012, The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. Blood, 119(5), 1182-1189.
Stevenson, F.K.; et all., 2004, Chronic lymphocytic leukemia: Revelations from the B cell receptor. Blood, 103(12), 4389-4395.
Yu, L.; Mohamed, A.J.; Simonson, O.E., et all., 2008, Proteasome-dependent autoregulation of Bruton tyrosine kinase (Btk) promoter via NF-kappaB. Blood, 111(9), 4617-4626.