Thanos sudah dua kali kecewa terhadap kroninya yang gagal mengambil Infinity Stones. Ia pun mengambil inisiatif untuk melakukannya sendiri. Destinasi pertamanya adalah Orb (Power Stone) di planet Xandar - tempat Nova Corps. Selanjutnya adalahTesseract (Space Stone) di kapal pengungsi Asgardian.

Kapal yang ditumpangi Thor dan kawan-kawan dihadang kapal Thanos. Thanos beserta anak buahnya; Ebony Maw, Proxima Midnight, Corvus Glaive, dan Cull Obsidian menginvasi kapal. Misi Thanos adalah mengambil Tesseract (Space Stone) yang diam-diam Loki ambil dari Odin’s Vault. Loki, Heimdall serta setengah Asgardian yang lain mati. Setelah itu, Thanos mengutus keempat anaknya mengambil batu sakti yang ada di Bumi. Sedangkan Thanos pergi ke planet Knowhere.

Thor selamat dari serangan yang menimpa kapalnya. Ia mengambang di galaksi, lalu ditemukan oleh Guardians of The Galaxy. Para penjaga galaksi itu datang karena mendapat telepon dari Asgardian yang meminta pertolongan. Thor dan Guardians of The Galaxy pun membentuk dua tim; Thor, Rocket Racoon, dan Teen Groot ke Nidavellir untuk membuat senjata baru untuk Thor, sedangkan Peter Quill (Starlord), Gamora, Mantis, dan Drax ke plan

Di planet Knowhere, tepatnya di tempat The Collector, Thanos mencari Aether (Reality Stone). Sebagian anggota Guardian of The Galaxy; Peter Quill (Starlord), Mantis, Gamora dan Drax mencoba menghentikan Thanos. Perlawanan mereka sia-sia. Thanos mendapat Reality Stone dan menculik Gamora.

Niat Thanos menculik Gamora karena Gamora tahu posisi Soul Stone, yakni di Vormir. Gamora terpaksa harus memberi tahu, jika tidak maka saudaranya, Nebula akan dibunuh. Untuk mendapatkan batu itu, Thanos harus mengorbankan nyawa yang disayangnya. Thanos pun mengorbankan Gamora dan mendapatkan batu jiwa itu.

Di Nidavellir, Thor, Rocket, dan Groot bertemu dengan Eitri. Nidavellir hancur karena Thanos menginginkan Eitri untuk membuat Infinity Gaunlet sebagai tempat Infinity Stones. Eitri kemudian membuatkan Thor senjata baru, Strombreaker dari cahaya bintang.

Di waktu yang sama, aksi anak buah Thanos di Bumi, seperti Maw dan Cull dihadang Doctor Strange, Wong, Tony Stark (Iron Man), dan Peter Parker (Spider-Man). Mereka berhasil membunuh Maw, namun mereka [kecuali Wong] terjebak di planet Titan usai menaiki kapal anak buah Thanos itu. Tidak lama, mereka bertemu dengan Peter Quill (Starlord), Mantis, dan Drax.

Thanos kemudian pergi ke Titan, posisi Tony, Strange, Peter beserta Guardians of The Galaxy berada. Mereka mencoba menghadang Thanos yang ingin mengambil Time Stone dari Strange. Perlawanan ini hampir berhasil, tapi Quill mengagalkannya karena mengetahui Gamora dikorbankan Thanos. Thanos mengancam, Strange pun memberikan Time Stone. Strange tahu jika kesempatan untuk mengalahkan Thanos di sana akan sia-sia, karena ia sudah melihat 14 juta kemungkinan dan hanya satu yang berhasil. Hal itu akan terjadi di Avengers: Endgame (2019).

Lalu Steve Rogers (Captain America), Natasha Romanoff (Black Widow), dan Sam Wilson (Falcon) pulang dari misi rahasianya untuk membantu menyelamatkan Wanda Maximoff (Scarlet Witch) dan Vision dari kejaran anak buah Thanos, Proxima Midnight dan Corvus Glaive. Mereka mengejar Mind Stone yang menempel di dahi Vision. Seketika, Proxima dan Corvus melarikan diri. Rogers pun membawa Vision ke Wakanda untuk melepaskan Soul Stone.

Anak buah Thanos yang masih tersisa, datang ke Wakanda untuk merebut Mind Stone. Tidak hanya bertiga, mereka membawa amunisi tambahan, yakni pasukan Outrider. Thor, Rocket, dan Groot juga membantu usai pergi ke Nidavellir.

Thanos muncul. Tegap dan tidak bisa disingkirkan. Wanda terpaksa harus menghancurkan Soul Stone, dengan resiko mematikan Vision. Seketika berhasil, namun Thanos memutarbalikan waktu denganTime Stone sehingga Mind Stone kembali utuh. Thor menembakan Strombreaker-nya ke dada Thanos, namun Thanos tetap sanggup menjentikan jarinya

Jentikannya membuat setengah populasi di galaksi menghilang, termasuk beberapa pahlawan super. Misinya berhasil: menyeimbangkan populasi di galaksi. Thanos melihat semesta tidak seimbang dengan sumber dayanya.The Decimation.

Ia kemudian menikmati hidup di sebuah desa di planet Titan.

Pada post-credit scene, Nick Fury dan Maria Hill ikut menghilang karena jentikan Thanos. Sebelum menghilang, Nick menghubungi Carol Danvers (Captain Marvel) menggunakan pagger yang diberikan Danvers di film Captain Marvel (2019).

Dunia carut-marut karena ulah sang Mad Titan, Thanos di Avengers: Infinity War (2018). Ia berhasil mendapatkan semua Infinity Stones (batu-batu sakti), lalu menghilangkan setengah populasi di galaksi.

Usai bertarung dengan Thanos di Infinity War (2018), Tony dan Nebula terombang-ambing di galaksi selama 22 hari. Namun, Carol Danvers (Captain Marvel) datang bagai malaikat, mengantar mereka balik ke Bumi. Kemudian Tony dan Steve Rogers (Captain America) bertemu, masih berselisih sejak film Captain America: Civil War (2016).

Semua superhero berduka. Tony kehilangan Peter Parker (Spider-Man), Steve Rogers (Captain America) kehilangan Bucky (The Winter Soldier) dan Sam Wilson (Falcon), Rocket Racoon dan Nebula kehilangan anggota Guardian of The Galaxy, Danvers kehilangan Nick Fury, serta Clint Barton (Hawkeye/Ronin) kehilangan keluarganya. Mereka berambisi memukul balik Thanos.

Avengers kemudian melacak keberadaan Thanos. Thanos pun didatangi Avengers yang meminta batu-batu sakti itu, tetapi Thanos sudah menghancurkannya karena sudah tidak ada manfaatnya. Avengers hilang harapan mengembalikan semesta. Seketika, Thor memenggal kepala Thanos.
 
Berselang 5 tahun, Scott Lang (Ant-Man) berhasil keluar berkat tikus yang tidak sengaja menekan tombol gerbang Quantum Realm. Scott hanya merasakan waktu selama lima jam, namun realita sesungguhnya adalah lima tahun. Ruang dan waktu di Quantum Realm relatif berbeda – bisa maju dan mundur. Hal ini yang membuka harapan baru untuk Avengers: membuat mesin Time Travel untuk mengambil Infinity Stones sebelum Thanos.

Formula Time Travel di Endgame adalah hal baru. Semisal, perjalanan waktu ke masa lalu tidak akan mengubah masa depan (butterfly effect), tetapi malah membuat kisah alternatif baru. Selain sebagai jalan keluar, Time Travel juga membuat nostalgia dengan peristiwa di film-film sebelumnya.

Avengerskemudian mencari anggota-anggotanya yang pergi. Tony, yang sudah memiliki anak, sebelumnya enggan ikut, namun ia merasa terbebani karena Peter ikut menghilang. Clint yang hijrah ke Jepang menjadi pembunuh bayaran karena keluarganya hilang, mau bergabung. Dan Thor yang gagal menghabisi Thanos di detik-detik terakhir, berada di New Asgard di Norwegia ikut bergabung, meski tubuhnya gendut karena sering minum bir.

Avengers kemudian membagi empat tim. Tim pertama: Tony, Rogers, Scott, dan Profesor Hulk pergi ke Battle of New York di film The Avengers(2012) untuk mengambil Eye of Agamoto (Time Stone), Tesseract (Space Stone), dan Scepter (Mind Stone). Tim kedua: Thor dan Rocket ke Asgard di film Thor: The Dark World (2013) untuk mengambil Aether (Reality Stone). Tim ketiga: Clint dan Natasha Romanoff (Black Widow) ke Vormir untuk mengambil Soul Stone. Time keempat: James Rhodey (War Machine) dan Nebula ke planet Moraght untuk mengambil Orb (Power Stone) di waktu film Guardians of The Galaxy (2014).

Perjalanan waktu ke peristiwa Battle of New York berhasil mengambil Time Stone dan Mind Stone. Ternyata, pemilik Time Stone sebelum Doctor Strange, The Ancient One saat itu membantu Avengersmenghancurkan pasukan Chitauri.

The Trinity: Captain America, Iron Man, dan Thor berusaha menghentikannya dengan cara apapun. Thanos memang sejatinya kuat tanpa Infinity Stones sekalipun. The Trinity kewalahan meski Captain America sudah worthy untuk menggunakan Mjolnir – yang Thor dapatkan saat Time Travel.

“On your left”, kata Falcon kepada Captain America. Karakter-karakter yang terkena The Decimation-nya Thanos, akhirnya kembali. Thanos dan pasukannya pun menghadang para superhero yang tiba-tiba muncul itu. Thanos juga mengejar Infinity Gaunlet, sebagai satu-satunya cara untuk selamat. Captain Marvel datang menembus atmofir untuk menghentikannya. Thanos masih tak gentar. Ia hampir menjentikannya.

Thanos tidak mungkin menang. Di Infinity War, Doctor Strange sudah melihat 14 juta kemungkinan mengalahkan Thanos, dan hanya satu yang berhasil. Satu kesempatan itu lah yang terjadi di Endgame. Iron Man merebut Infinity Gaunlet, menjentikannya. Thanos menjadi debu.
 
Doctor Strange enggan mengatakan apa yang akan terjadi selanjutnya, jika satu kesempatan ini sudah dilakukan. Ternyata Tony Stark harus menanggung akibatnya. Sang pembuka jagat MCU ini meregang nyawa dengan heroik.