Pada 7 Desember 1941, kapal-kapal induk Jepang menyerang Armada Pasifik Amerika Serikat di Pearl Harbor, Hawaii. Serangan tersebut menghancurkan atau melumpuhkan sebagian besar kapal-kapal tempur Armada Pasifik Amerika Serikat, sekaligus mengawali perang terbuka antara kedua negara. Dalam perang ini, pemimpin-pemimpin perang Jepang berusaha melenyapkan ancaman dari armada Amerika, merampas wilayah-wilayah jajahan Sekutu yang kaya sumber alam, dan menguasai pangkalan militer strategis untuk mempertahankan wilayah kekuasaan Jepang yang semakin besar.


Pada saat yang hampir bersamaan dengan Pengeboman Pearl Harbor, Jepang menyerang Malayahingga menyebabkan Britania Raya, Australia, dan Selandia Baru bergabung dengan Amerika Serikat sebagai Sekutu dalam perang melawan Jepang. Sesuai dengan "Secret Order Number One" (Perintah Rahasia Nomor Satu) tertanggal 1 November 1941 yang dikeluarkan Imperial Japanese Navy Combined Fleet (Armada Gabungan Angkatan Laut Kekaisaran Jepang), tujuan awal Jepang dalam perang adalah "(melumpuhkan) kekuatan Inggris dan Amerika dari Hindia Belanda dan Filipina, (serta) menetapkan kebijakan kemerdekaan ekonomi dan swasembada secara otonom."


Dalam usaha mencapai tujuan akhir perang, dalam beberapa bulan pertama tahun 1942, tentara Jepang menyerang dan berhasil mengambil alih Filipina, Thailand, Singapura, Hindia Belanda, Wake Island, New Britain, Gilbert Islands dan Guam. Dalam proses pengambilalihan wilayah-wilayah tersebut, Jepang mengakibatkan kerugian besar bagi kekuatan darat, laut dan udara pihak Sekutu. Negara-negara taklukan Jepang menurut rencana akan dipakai sebagai pertahanan garis luar bagi Kekaisaran Jepang, sekaligus melancarkan taktik perang menghabiskan tenaga lawan dalam usahanya mengalahkan atau menghabisi serangan balasan Sekutu.


Tidak lama setelah perang berlangsung, komandan Armada IV Angkatan Laut Jepang Laksamana Madya Shigeyoshi Inouemengusulkan pendudukan Tulagi yang berada di tenggara Solomon Island dan Port Moresby di Papua Nugini. Usulannya membuat bagian utara Australia berada dalam jangkauan pesawat-pesawat terbang Jepang yang berpangkalan di darat. Ia percaya bahwa pendudukan dan penguasaan lokasi-lokasi tersebut akan menjamin keamanan dan pertahanan bagi pangkalan utama Jepang di Rabaul, New Britain.

Pada April 1942, angkatan laut dan angkatan darat menyusun rencana yang diberi nama Operation MO. Menurut rencana ini, Port Moresby akan diserang dari laut dan harus dapat diamankan sebelum 10 Mei 1942. Rencana yang sama juga mencantumkan pengambilalihan Tulagi pada 2-3 Mei 1942. Angkatan Laut akan menjadikan Tulagi sebagai pangkalan bagi pesawat amfibi yang akan menyerang teritori dan tentara Sekutu di Pasifik Selatan.

Pada Maret 1942, tanpa diketahui Jepang, Bagian Keamanan Komunikasi, Kantor Komunikasi Angkatan Laut Amerika Serikat, untuk pertama kalinya menangkap pesan sandi komunikasi Jepang yang menyebut soal Operation MO. Amerika Serikat pada 5 Aprilmenangkap sandi Angkatan Laut Kekaisaran Jepang yang ditujukan ke sebuah kapal induk dan kapal-kapal perang berukuran besar lainnya yang sedang menuju kawasan operasi Inoue. Pada 13 April, Inggris menguraikan sandi Angkatan Laut Kekaisaran Jepang yang memberi tahu Inoue tentang Fifth Carrier Division (Divisi Kapal Induk Kelima) yang terdiri dari kapal induk Shokaku dan Zuikaku sedang menuju armada Inoue, diberangkatkan dari Formosa melewati pangkalan utama AL Kekaisaran Jepang di Truk. Pihak Inggris meneruskan pesan ini kepada pihak Amerika Serikat berikut kesimpulan mereka bahwa Port Moresby kemungkinan besar adalah target Operation MO.

Komandan baru Sekutu di Pasifik yang baru diangkat, Laksamana Chester Nimitz dan para staf membahas tentang pesan Jepang yang bocor dan sepakat pihak Jepang mungkin sedang memulai operasi besar-besaran di Pasifik Barat Daya pada awal Mei dan kemungkinan Port Moresby merupakan target. Sekutu menganggap Port Moresby sebagai pangkalan kunci untuk serangan balasan yang dipimpin Douglas MacArthur terhadap kekuatan militer Jepang di kawasan Pasifik. Staf Laksamana Nimitz juga menyimpulkan kemungkinan operasi militer Jepang mencakup serangan udara dari kapal induk terhadap pangkalan Sekutu di Samoa dan Suva. Setelah berkonsultasi dengan Panglima Tertinggi Armada Amerika Serikat Laksamana Ernest King, Nimitz memutuskan untuk melawan Jepang dengan cara mengerahkan seluruh kapal induk (empat kapal induk) armada Pasifik ke Coral Sea. Pada 27 April, pesan-pesan Jepang yang berhasil ditangkap pihak intelijen Amerika Serikat memastikan sebagian besar rincian dan target Operation MO.

Pada 29 April 1942, Nimitz mengeluarkan perintah memberangkatkan empat kapal induk bersama kapal-kapal perang pendukung menuju Coral Sea. Di bawah komando Laksamana Muda Fletcher, Task Force 17 (TF17) terdiri dari kapal induk Yorktown dengan kawalan tiga kapal penjelajah dan empat kapal perusak, serta dukungan logistik dari dua kapal tanker sudah berada di Pasifik Selatan. Dukungan logistik diberangkatkan dari Tongatabu pada 27 April, dan sudah menuju ke Laut Koral.


Task Force 11 (TF11)di bawah komando Laksamana Muda Aubrey Fitch terdiri dari kapal induk Lexington yang dikawal dua kapal penjelajah dan lima kapal perusak sudah berada di antara Fiji dan New Caledonia. Task Force 16 (TF16) terdiri dari dua kapal induk, Enterprise dan Hornet berada di bawah komando Laksamana Madya William F. Halsey. Mereka baru tiba di Pearl Harbor setelah dipakai dalam Serangan Doolittle di Pasifik tengah sehingga tidak diberangkatkan karena tidak akan sampai tepat waktu di Pasifik Selatan untuk turut serta dalam pertempuran.

Pada 3 Mei dan 4 Mei, Jepang berhasil menginvasi dan menduduki Tulagi, walaupun beberapa kapal perang tenggelam atau rusak akibat serangan mendadak dari pesawat-pesawat yang berbasis di kapal induk Yorktown. Setelah mengetahui keberadaan kapal-kapal induk Amerika Serikat, armada kapal induk Jepang memasuki Coral Sea dengan tujuan menemukan dan menghancurkan semua kekuatan laut Sekutu.


Mulai 7 Mei, kapal induk dari kedua belah pihak saling melancarkan serangan udara selama dua hari berturut-turut. Pada hari pertama, Amerika Serikat menenggelamkan kapal induk ringan Jepang Shoho. Sebaliknya serangan Jepang menenggelamkan kapal perusak Amerika Serikat dan mengakibatkan sebuah tanker rusak berat hingga harus ditenggelamkan. Pada hari berikutnya, kapal induk Jepang Shokaku rusak parah, sementara kapal induk Amerika Amerika Serikat Lexington harus ditenggelamkan setelah rusak berat, dan Yorktown mengalami kerusakan. Armada kedua belah pihak mengundurkan diri dari kawasan pertempuran setelah kedua belah pihak mengalami kerugian besar. Pesawat-pesawat hancur dan kapal induk tenggelam atau rusak. Setelah kehilangan perlindungan udara dari kapal induk, Inoue menarik mundur armada invasi Port Moresby dengan maksud mencoba kembali di lain hari.