Horton Si Gajah (Jim Carrey) tanpa sengaja mendengar suara dari sebuah bintik debu ketika ia sedang berenang. Ternyata, bintik debu tersebut merupakan planet kecil yang berpenghuni. Horton pun mencoba berkomunikasi dengan penghuni debu yang ditemuinya. Usaha Horton itu ditanggapi oleh sang Walikota yang bernama Ned McDodd (Steve Carell). Dari situ, Horton sadar bahwa debu yang ditemuinya tidak hanya ditempati satu atau dua makhluk, melainkan koloni masyarakat. Horton berjanji kepada Pak Walikota untuk menempatkan planet mereka di tempat yang aman, sedangkan Pak Walikota berusaha meyakinkan dewan pemerintah dan masyarakat bahwa tempat tinggal mereka terancam bahaya.

Film ini merupakan adaptasi dari cerita pendek dengan judul sama karya James Thurber. Film ini berkisah tentang Walter Mitty (Ben Stiller), manajer aset roll film untuk Majalah Life yang memiliki kebiasaan suka melamun dan mengkhayal di waktu dan situasi yang tidak tepat.

Dalam waktu dekat, Life akan menghentikan peredaran dalam format cetak dan hanya akan keluar dalam bentuk online. Walter mendapatkan bingkisan dari fotografer bernama Sean O’Connel (Sean Penn), yang berisi sebuah dompet dan roll film negatif. Sean meminta kepada Walter agar negatif yang bernomer 25 dijadikan sampul untuk edisi cetak terakhir majalah tersebut. Ketika Walter ingin memproses negatif film tersebut, Walter tidak menemukannya; dimulailah petualangan Walter untuk mengejar negatif film tersebut dan menyelamatkan pekerjaannya.