Menjelang 2 hari sebelum pesta pernikahannya, Doug (Justin Bartha) merasa bahwa hari-harinya sebagai seorang bujangan akan segera berakhir. Doug akhirnya mengajak ketiga sahabatnya yaitu Phil (Bradley Cooper), Stu (Ed Helms), dan Alan (Zach Galifianakis) pergi ke Las Vegas untuk merayakan pesta bujangnya.
Setibanya di Las Vegas, mereka menginap di sebuah hotel. Di atap hotel tersebut, mereka mabuk sepanjang malam. Keesokan harinya keanehan mulai terjadi, mereka terbangun dan mereka tidak bisa mengingat apa yang terjadi di malam sebelumnya. Tidak hanya itu, calon mempelai pria Doug juga sudah tidak bersama mereka lagi. Sebagai gantinya mereka menemukan bayi berusia enam bulan di dalam lemari pakaian.
Mereka pun menjadi panik, karena harus mengantarkan Doug ke acara pernikahan. Permasalahan semakin rumit karena ketiga pria itu menemukan Mr. Chow (Ken Jeong) ditemukan terikat dalam bagasi mobil mereka.
Chow menuduh Phil, Stu dan Alan telah mengambil tas miliknya yang tertukar. Chow mengatakan, tas itu berisi uang senilai US$ 80.000. Chow juga mengungkapkan bahwa dirinya telah menculik Doug. Doug akan dikembalikan jika ketiga pria itu berhasil mendapatkan uang senilai US$ 80.000. Mereka bertiga pun berjuang mati-matian mencari uang sebesar US$ 80.000 untuk membebaskan Doug sehingga bisa hadir pada pesta pernikahannya.

The Hangover Part II bercerita tentang Phil, Stu, Alan dan Doug sebagai mereka melakukan perjalanan ke Thailand untuk pernikahan Stu. Setelah pesta bujangan di Las Vegas, Stu tidak mengambil kesempatan dan memilih untuk makan siang, aman tenang pra-pernikahan. Namun, sesuatu tidak berjalan seperti yang direncanakan.

This time, there’s no wedding. No bachelor party. What could go wrong, right? But when the Wolfpack hits the road, all bets are off.