SMA Negeri 21 Jakarta semula berasal dari SMA Yayasan Senen di Jalan Gunung Sahari IV no.14 Jakarta Pusat. Karena perjalanan sekolah tersebut mengalami banyak kesulitan maka, kantorda Departemen P&K dan K DKI Jakarta mengambil alih dan dijadikan sekolah negeri terhitung 1 Agustus 1966

Pada tanggal 1 januari 1972 sekolah tersebut menempati gedung baru yang dibangun oleh Departemen P&K kantorda DKI Jakarta di Jalan Tanah Mas Raya no.1 Jakarta Timur. Sesuai penjelasan dari bapak Gubernur DKI-Jakarta.

Tanngal 7 November 1994, siswa kelas XII sementara belajar menumpang di SMPN 99 pada waktu pagi hari dan kelas X dan XI menumpang di SDN Jalan Kunci.

Gedung tersebut telah dapat ditempati walaupun belum sepenuhnya selesai. Tahun 1996-1997 khusus kelas XII telah dapat menempati gedung baru, sedangkan kelas X dan XI masih di SDN. Dan tahun ajaran 1997-1998 kelas X, XI dan XII sudah dapat menempati gedung baru pada waktu pagi hari secara bersamaan.

Sekolah Menengah Atas Negeri yang berada di bilangan Pulo Gadung, Jakarta Timur. Sekolah yang berstatus Rintisan Sekolah Bertaraf Internasional ini setiap tahunnya menerima kurang lebih 270 murid baru .

Sebagai sekolah RSBI tentunya tidak hanya mengedepankan nilai-nilai akademik saja dalam pembelajarnnya, kegiatan-kegiatan non-akademik seperti organisasi dan ekstrakulikuler juga ditekankan dalam kesehariannya. Hal ini juga yang mengakibatkan siswa-siswinya selalu dengan mudah mendapatkan bangku di Perguruan Tinggi dalam negeri maupun mancanegara. Penekanan penggunaan bahasa Inggris dalam pembelajaran MIPA juga sudah berjalan dengan baik, begitu pula dengan sistem moving class yang sudah berjalan selama beberapa tahun belakangan ini.

SMA Negri 21 Jakarta sejauh ini sudah menerapkan Kurikulum Tingkat Satuan Pendidikan berdasarkan Peraturan Menteri Pendidikan No.24/2006 untuk setiap kelas regulernya. Sedangakan untuk kelas internasionalnya, menggunakan Kurikulum Cambridge.

SMA Negeri 21 Jakarta mulai melengkapi sarana fisik dengan menambah dan merenovasi yang sudah ada. Pada saat ini memliki hampir semua ruangan yang diperlukan dan dilengkapi dengan Air Conditioning (AC). Secara umum sarana fisik yang dimiliki sebagai berikut: